Еще один луч надежды в лечении болезни Альцгеймера

Неврологи из США, Швейцарии, ФРГ и Ирландии изучают вещества, изменяющие (на профессиональном языке - модулирующие) активность энзимного комплекса, известного как гамма-секретаза. Этот комплекс, содержащий не менее четырех протеинов, уже давно интересует исследователей, которые занимаются болезнью Альцгеймера. Он участвует в изготовлении бета-амилоидных белков, из которых формируются бляшки, поражающие нейроны головного мозга.

Исходным материалом для них служит белок-предшественник, который сам по себе не имеет никакого отношения к болезни. Однако его молекулы могут разрезаться на составные части, которые как раз и служат компонентами бета-амилоидов. В качестве ножниц как раз и выступает гамма-секретаза, а также другой энзим с аналогичными функциями, бета-секретаза.

Нейротоксичные бляшки возникают при слипании и спутывании молекул бета-амилоидов - но отнюдь не любых. Чтобы это произошло, они должны обладать достаточной длиной, поскольку слишком короткие молекулы слипаются плохо. А эта длина зависит от того, как именно гамма-секретазный комплекс режет на части молекулы белка-предшественника. Если бы можно было заставить его производить только короткие молекулы бета-амилоидов, формирование бляшек было бы блокировано или хотя бы замедлено. Именно этой цели ученые и рассчитывают добиться с помощью модуляторов гамма-секретазы.

Сейчас появились основания надеяться, что этот подход может сработать. Заведующий неврологическим отделением клиники Мэйо Тодд Голд и его коллеги проверили в действии несколько небольших молекул, подавляющих активность гамма-секретазы. Их опыты позволили установить, что эти вещества действительно могут снизить выработку длинных молекул бета-амилоидов. Ученые также обнаружили, что модуляторы гамма-секретазы препятствуют слипанию уже имеющихся бета-амилоидов и благодаря этому опять-таки противодействуют образованию токсичных бляшек.

Эти эксперименты дали и еще один важнейший результат, причем совершенно неожиданный. Экспериментаторы сначала были уверены в том, что изучавшиеся ими модуляторы гамма-секретазы меняют ее активность вследствие того, что химически связываются с ее компонентами. Однако оказалось, что это совсем не так. Многочисленные контрольные эксперименты доказали, что молекулы модуляторов присоединяются не к гамма-секретазе, а к тому самому белку-предшественнику, который она режет на мелкие кусочки!

Казалось бы, что же здесь странного? Дело в том, что биохимикам и молекулярным биологам известно очень мало ситуаций, в которых модуляторы энзимов воздействуют не на них самих, а на те соединения, поведение которых эти энзимы регулируют. Вещества, выступающие в роли объектов энзимного управления, называются субстратами. С помощью этого термина сказанное можно выразить короче: до сих пор было известно очень мало примеров воздействия модуляторов не на энзимы, а на их субстраты.

Более того, во всех этих примерах до сих пор фигурировали лишь достаточно сложные белковоподобные соединения, полипептиды. А теперь исследователи из группы Голда обнаружили, что на субстрат могут воздействовать и энзимные модуляторы с куда более простой химической структурой. Это воистину сюрприз.

У данного открытия просматриваются огромные перспективы. Фармакологи создали и еще создадут великое множество лекарств, цепляющихся к молекулам энзимов и благодаря этому модулирующих (усиливающих или ослабляющих) их активность. Однако у этой стратегии есть одно слабое звено.

Каждый конкретный энзим в принципе способен регулировать не одну, а много реакций. Какие-то из них могут приводить к патологическим эффектам, а какие-то, напротив, нужны для нормальной работы организма. Если модулятор воздействует на сам энзим, он тем самым затрагивает все эти реакции - подчас с нежелательными последствиями. Именно по этой причине применение традиционных модуляторов может быть чревато опасными побочными эффектами.

Делу могут помочь модуляторы нового типа, воздействующие не на энзимы, а на с их субстраты. Их действие должно быть куда более прицельным, а потому можно ожидать, что оно будет давать куда меньше осложнений, Конечно, пока это только теория, но весьма правдоподобная. Ее проверка - задача экспериментаторов.