Туберкулез и другие микобактериальные инфекции

Микобактерии различаются поверхностными липидами, обусловливающими их кислотоустойчивость. Существует более 30 представителей рода Mycobacterium, большинство из них непатогенно для человека. М. tuberculosis и тесно связанная с ней М. bovis вызывают туберкулез (Т), М. leprae — лепру; М. отит и другие атипичные микобактерии вызывают редко встречающиеся у человека заболевания.

Туберкулез

В США в 1991 г. всего было зафиксировано 26 283 случая туберкулеза. Динамика заболеваемости имела тенденцию к снижению, но затем изменила свой характер — в последующие 5 лет число случаев возросло на 15 %. В США туберкулез становится болезнью пожилых горожан с низким уровнем жизни, представителей национальных меньшинств, иммигрантов из стран, где туберкулез эндемичен, больных ВИЧ-инфекцией. По всему земному шару зарегистрировано 30 млн. случаев активного туберкулеза и ежегодно 10 млн. новых случаев. Примерно 3 млн. больных туберкулезом умирают каждый год. М. tuberculosis передается от человека к человеку через дыхательные пути. Контагиозность коррелирует с числом микробов в выделяемой мокроте, длительностью легочного процесса и выраженностью кашля.

Проникая в легкие в виде капель аэрозоля, микобактерии туберкулеза поглощаются макрофагами и транспортируются в регионарные лимфатические узлы, где их дальнейшее распространение сдерживается. Микобактерии могут также попасть в циркулирующую кровь и диссеминировать. В легких, лимфатических узлах и местах диссеминации очаги поражения подвергаются заживлению под воздействием макрофагов и гистиоцитов и организуются в гранулемы. Микобактерии сохраняют жизнеспособность внутри макрофагов, но дальше не распространяются; их реактивация может произойти позже. В то время, как микобактерии продолжают размножаться внутриклеточно в течение 2-8 нед после контакта с больным, в ослабленном организме развивается клеточная реакция гиперчувствительности, интенсивность которой можно количественно оценить по реакции на туберкулин (кожный тест) — очищенный протеиновый дериват (PPD).

Инфицирование М. tuberculosis не дает симптомов, само заболевание сопровождается четкой клинической картиной. Туберкулез разделяют на: легочный, первичный, реактивированный и внелегочный.

Первичный туберкулез. Эта стадия не имеет симптомов или проявляется неспецифической пневмонией, затрагивающей нижние и средние отделы легких и лим-фаденопатией в области корней легких. Она может прогрессировать в клинически значимое заболевание.

Туберкулезная реактивация. Это хроническая изнурительная болезнь с общими симптомами (похудание, лихорадка, ночная потливость), которые выражены больше, чем симптоматика со стороны дыхательной системы.

Туберкулез легких. Процесс туберкулезной реактивации локализуется в апикальных задних сегментах верхних долей и в верхних сегментах нижних долей легких. Начало заболевания, как правило, незаметное. Симптомы: хронический кашель с одышкой, негнойной мокротой. Кровохарканье отмечается часто, но редко бывает массивным и особенно выражено при образовании каверн.

Внелегочный туберкулез. Выпотпной плеврит. Начало плевральных болей в груди часто внезапное, плевральный выпот, возникающий вследствие переноса мико-бактерий из периферического очага, обычно обилен и односторонний. Такое течение характерно для юных больных на фоне отсутствия туберкулеза легких. В США туберкулезный плеврит отмечается у многих больных старше 35 лет, в у_з случаев он сопровождается туберкулезом легких. Выпот экссудативный, с содержанием белка более 30 г/л; среди клеток доминируют лимфоциты, клетки мезотелия редки. У У₃ больных туберкулиновая проба отрицательна. Полное извлечение выпота не требуется. В отличие от туберкулезного плеврита бронхоплевральный свищ и туберкулезная эмпиема возникают в результате разрыва легочной ткани, что требует дренирования плевральной полости.

Перикардит. Полость перикарда обычно обсеменяется из инфицированных лимфатических узлов, реже это происходит в результате распространения плеврита. У больного отмечаются лихорадка и перикардиальные боли, может выслушиваться шум трения перикарда. Возможно развитие тампонады сердца. Выпот экссудативный; к поздним осложнением относится хронический констриктивный перикардит.

Перитонит. Брюшная полость обсеменяется гематогенно, лимфогенно или из мочеполовых путей; течение постепенное; выпот носит экссудативный характер.

Ларингит и эндобронхит. Туберкулезный процесс возникает в результате обсеменения слизистой оболочки гортани и бронхиального дерева при выделении инфицированной мокроты. Поражение гортани происходит при выраженном туберкулезе легких. Главный симптом — осиплость; кашель с выделением крови — ведущее проявление туберкулезного бронхита. Оба заболевания высоко контагиозны.

Аденит. Скрофулюс (туберкулезная золотуха) — хроническое туберкулезное воспаление шейных лимфатических узлов, чаще всего в переднем треугольнике шеи, чуть медиальнее ветви нижней челюсти. Узлы эластичны и безболезненны, заболевание развивается постепенно. У детей моложе 5 лет скрофулюс часто вызывается атипичными микобактериями М. scrofulaceum и М. intracellulare.

Скелет. Поражение костей и суставов нередко при туберкулезе. Наиболее частым костным поражением является болезнь Потта, туберкулез позвоночника. Процесс обычно локализуется в среднегрудных позвонках. Часто возникают паравертеб-ральные «холодные абсцессы». Дренирование не обязательно. При отсутствии неврологической симптоматики возможно химиотерапевтическое лечение.

Мочеполовая система. В процесс может быть вовлечен любой участок мочеполовой системы мужчин и женщин. Туберкулез почки проявляется пиурией и гема-турией на фоне отрицательного бактериального посева. Могут возникать полости в паренхиме почек и стриктура мочеточника. У женщин туберкулезный сальпингит ведет к бесплодию. У мужчин процесс обычно поражает предстательную железу, семенные пузырьки и придатки яичка.

Менингит. Туберкулезный менингит чаще встречается у детей как раннее проявление обсеменения организма при первичном заражении. Менингит проявляется поражением черепных нервов, что связано с распространением инфекции по основанию мозга. В ликворе находят лимфоцитоз, повышение содержания белка и снижение содержания сахара.

Орган зрения. Наиболее часты хореоретинит и увеит. При милиарном туберкулезе на сосудистой оболочке глаза часто выявляют туберкулезные бугорки.

Пищеварительный тракт. При тяжелом кавернозном туберкулезе легких проглоченные микобактерии могут достигать терминальных отделов тонкой и слепой кишки. Проявлением заболевания служат хроническая диарея и образование свищей.

Надпочечники. При длительном течении туберкулеза легких вовлечение в процесс коры надпочечников может сопровождаться снижением их функциональной активности. Обсеменение надпочечников встречается часто, но четкая симптоматика имеется далеко не всегда.

Кожа. Вульгарная волчанка — гранулематозное заболевание кожи, встречается редко.

Милиарный туберкулез. Возникает при гематогенном распространении инфекции и проявляется лихорадкой, часто в сочетании с анемией. Симптоматика обычно предшествует появлению рентгенологических признаков на 4-6 нед. На рентгенограмме выявляют мелкие, однообразные, светлые узелки, рассеянные по поверхности обоих легких. При получении биоптатов трансбронхиально и из печени результаты, как правило, положительны; исследование костного мозга дает положительный результат у ²/₃ больных; туберкулиновая проба часто отрицательна.

Туберкулез у больного с ВИЧ-инфекцией. Туберкулез является главной оппортунистической инфекцией у больных с ВИЧ-инфекцией. У больных с туберкулезом в анамнезе, если они заражаются ВИЧ, риск повторного развития туберкулеза составляет 5-10 % в год. Туберкулез развивается у 50 % больных с ВИЧ-инфекцией, если они контактируют с больными туберкулезом, часто это происходит на протяжении месяцев. Внелегочные формы туберкулеза развиваются примерно у "/₂ больных с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом. Туберкулез легких с атипичными рентгенологическими симптомами отмечен у "/₂ этих больных.

Диагноз ставят при обнаружении кислотоустойчивых бактерий в мокроте, тканях или биологических жидкостях. Целесообразно применять окрашивание флю-оресцентным аурамин-родамином. Первичное выделение культуры может потребовать 4-8 нед. Радиометрические методы позволяют выявить возбудитель через 1-2 нед, но требуется дополнительное время для его идентификации. При исследовании биологических жидкостей (плевральная, перикардиальная, перитоне-альная), где количество микобактерий невелико, именно биопсия повышает вероятность их обнаружения. Для сокращения сроков диагностики применяют новые технологии, такие как полимеразная цепная реакция и жидкостная хроматография. Рентгенография грудной клетки остается важным диагностическим методом.

Таблица 59-1 Лечение туберкулеза

Схема терапии (дозы для взрослых)	Примечание
Изониазид 300 мг и рифампицин 600 мг/сут в течение 9-12 мес	Эффективная схема при отсутствии устойчивости к терапии
Изониазид 300 мг и этамбутол 15 мг/кг в сутки в течение 12-18 мес	Наименее токсичная и эффективная схема для больных с минимальной симптоматикой
Изониазид 300 мг, рифампицин 600 мг, пиразинамид 2 г со стрептомицином 1 г или без него, или этамбутол 15 мг/кг в сутки в течение 2 мес, в дальнейшем любое из следующих сочетаний препаратов: 1) изониазид 300 мг и рифампицин 600 мг в течение 4 мес; 2) изониазид 300 мг, рифампицин 600 мг, стрептомицин 1 г 2 раза в неделю в течение 6 мес; 3) изониазид 300 мг и тиоацетазон 150 мг в течение 6 мес	Первоначальная интенсивная схема для короткого курса при подозрении на резистентность к терапии; короткие курсы терапии эффективны только при тесном контакте с больным Удовлетворительно только при полном контроле за лечением Недорого Эффективность доказана амбулаторной терапией в Арканзасе. Сравнение с другими схемами не проведено
Изониазид 300 мг и рифампицин 600 мг/сут в течение 1 мес, вслед за чем изониазид 900 мг и рифампицин 600 мг 2 раза в неделю в течение 8 мес

С изменениями из Daniel T.M., гл. 130, стр.716 в РВБХ-13.

Очаг Гона — это кальцифицированный узел в периферических отделах легкого в сочетании с кальцифицированным лимфатическим узлом в воротах легкого. Туберкулиновая проба позволяет определить наличие в организме туберкулезной инфекции. Ее следует считать положительной если: 1) отмечена реакция любой интенсивности у больного с ВИЧ-инфекцией, 2) папула > 5 мм у вероятно инфицированного субъекта, например, при бытовом контакте, 3) папула > 10 мм у субъекта с высоким риском развития туберкулеза, 4) папула > 15 мм у субъекта из группы с небольшим риском развития туберкулеза.

Симптоматического улучшения у большинства больных можно добиться через 2-3 нед, но свойства мокроты изменяются только через 2 мес. Резистентность микобактерий к лекарственным средствам представляет проблему, она возникает при неадекватности предыдущего режима лечения (или подхода к больному) и устойчивости возбудителя к препаратам. В США, особенно в Нью-Йорке, все чаще отмечаются случаи выявления полирезистентных штаммов, устойчивых одновременно к изониазиду и рифампицину. При подозрении на резистентность первоначально применяют одновременно четыре препарата: изониазид, рифампицин, этамбутол и пиразинамид. После определения чувствительности один из этих препаратов можно отменить. Профилактическое введение изониазида рекомендуется: 1) больным с иммунодефицитом, при ВИЧ-инфекции или при положительной туберкулиновой пробе, 2) при бытовом контакте с больными активным туберкулезом, 3) у лиц с виражем кожных реакций в течение 1 года, 4) больным моложе 35 лет с положительной туберкулиновой пробой, 5) пациентам с туберкулезом в анамнезе или с рентгенологическими симптомами (неактивное заболевание), не получавших лечения, 6) больным с положительной туберкулиновой пробой или болезнью Ходжкина, силикозом, длительно получавшим стероиды, или почечной недостаточностью. Профилактическая доза изониазида 300 мг/сут внутрь в течение 6-12 мес, при ВИЧ-инфекции в течение 12 мес.

Лепра (проказа, болезнь Гансена), вызываемая М. leprae, - хроническая грану-лематозная инфекция, поражающая кожу и периферические нервы.

В мире 10-20 млн. людей страдают лепрой, в основном в тропических странах. Заболевание может начаться в любом возрасте, но чаще в детстве. Передается от человека к человеку в большинстве случаев. Инкубация 3-5 лет.

В зависимости от вида иммунной реакции организма на М. leprae отмечается широкий спектр клинических и гистологических проявлений заболевания. Существуют два «полюса» этих проявлений: туберкулоидная и лепроматозная форма болезни.

Ранняя, или неопределенная форма. Поражение кожи незначительно, в виде одной или нескольких макул или папул с гиперпигментацией. Больной замечает только пятно на коже с зоной анестезии или парестезии. На ранних этапах чувствительность может быть сохранена.

Туберкулоидная форма. Признак заболевания — одно или несколько пятен с депигментацией, четко отграниченные от здоровой кожи, площадь которых увеличивается; для пораженной зоны характерна полная анестезия, утрата потовых желез и волосяных фолликулов. В процесс быстро вовлекаются нервы, их стволы поддаются пальпации. В картине болезни может преобладать неврит. Число бактерий, участвующих в процессе, невелико и их обнаружение затруднительно.

Лепроматозная форма. Поражение кожи ярко выражено и носит симметричный характер. Индивидуальные проявления варьируют и включают макулы, узелки, папулы и бляшки — все формы с размытыми краями. Число микробов велико, их обнаруживают даже в окружающих внешне здоровых тканях. Прежде всего поражаются лицо, уши, кисти, локти, ягодицы и колени. Обычные ранние симптомы: нарушение проходимости носовых ходов, носовое кровотечение и обструкция бронхов. Реже вовлечены в процесс крупные нервные стволы, для выраженного поражения характерна распространенная гипестезия.

Пограничная лепра. Эта форма болезни лежит между туберкулоидной и леп-роматозной и подразделяется на погранично-туберкулоидную, пограничную (или диморфную) и погранично-лепроматозную. Повреждения кожи увеличиваются в числе и по гетерогенности, но уменьшаются в размерах по мере достижения лепро-матозного «полюса». При пограничной форме чаще, чем при туберкулоидной в процесс вовлекаются периферические нервные стволы. Гистологически при пограничной лепре гранулемы изменяются: при погранично-туберкулоидной доминируют эпителиоидные клетки, а при погранично-лепроматозной — макрофаги. Микобак-терии в большом количестве обнаруживают при пограничной, погранично-лепроматозной и «чисто» лепроматозной форме болезни, называемой также «мультибацил-лярной лепрой». А при туберкулоидной, погранично-туберкулоидной и промежуточной лепре бактерий в тканях мало, поэтому эти варианты болезни носят название «малобациллярной лепры».

Диагноз устанавливают, обнаружив кислотоустойчивые микобактерии в мазках из мест соскоба или иссечения кожных очагов, после подтверждения данными биопсии кожи; результаты интерпретирует гистолог, специализирующийся по лепре.

Дополнительно к лечению больных привлекают ортопеда, офтальмолога, физиотерапевта. Препараты выбора: дапсон, рифампицин, клофазимин. Первоначально дапсон использовали для монотерапии, но возникла устойчивость микобактерии. В настоящее время рекомендуется использовать одновременно несколько препаратов. Доза дапсона 50-100 мг/сут внутрь, рифампицина 600 мг/сут внутрь, клофазими-на 50-200 мг/сут внутрь. Последний препарат нельзя применять при беременности. Оптимальная длительность лечения неизвестна, минимальная составляет 2 года. Миноциклин, офлоксацин, кларитромицин, фузидин, ампициллин-клавуланат и бродимоприн активны против М. leprae in vitro; в настоящее время проводятся их клинические испытания.

Другие инфекции, вызываемые микобактериями

Нетуберкулезные микобактерии распространены повсеместно в почве.

Передача инфекции от человека к человеку происходит редко. Нетуберкулезные микобактерии, в частности комплекс М. avium (МАК), в эру ВИЧ-инфекции приобрели особое значение.

Комплекс Mycobacterium avium. Легкие — наиболее важный очаг поражения этим комплексом. Колонизация инфекции происходит широко. Пациенты с высоким риском проявления легочной инфекции— это больные с исходным поражением легких, с заболеваниями сосудов и соединительной ткани, пожилые люди. Клиника сходна с туберкулезом. В США МАК — наиболее частая причина лимфаденита шеи у детей. Описаны инфекции кожи, скелетной мускулатуры, мочеполовой сферы, а также менингит, язвы ЖКТ, панникулит, перикардит и отомастоидит как следствие М АК-инфекции. Диссеминированная М АК-инфекция широко встречается у больных СПИДом (у 10-30% - перед смертью, у 50 % на аутопсии). Наиболее частые симптомы — похудание и лихорадка. При поражении ЖКТ отмечается водная диарея или боли в животе. Характерна гепатоспленомегалия. При лабораторных исследованиях — цитопения, повышение активности ЩФ при поражении печени; при КТ органов брюшной полости находят увеличение печени и селезенки, утолщение стенки тонкой кишки или выраженную внутрибрюшную лимфаденопа-тию. Паренхиматозная легочная патология нехарактерна.

M.fortuitum, M. chelonae и другие с быстрым ростом. Эти микробы могут быть выращены за 1-5 нед, но при последующем субкультивировании для их роста требуется 1-3 мес. Клинически наиболее значимы М. fortuitum и М. chelonae.

M. smegmatis имеет значение, но также входит в состав нормальной мочеполовой флоры. M.fortuitum часто связана с посттравматической и послеоперационной инфекцией кожи и мягких тканей. M. chelonae вызывает преимущественно инфекцию легких и диссеминацию процесса. Образование каверн нехарактерно. Другие варианты: инфицирование катетера в перитонеальной полости и в сосудах, инфекция шунтов, медиастинит, эндокардит с поражением клапанов.

M. haemophilum. Этот требовательный, медленно растущий микроб вызывает узелковое поражение кожи у больных с иммунодефицитом.

M. kansasii. Наиболее часто этот возбудитель поражает легкие и напоминает туберкулез, но протекает легче. Гематогенное распространение инфекции отмечено у больных с волосатоклеточным лейкозом, онкологическими заболеваниями, ВИЧ-инфекцией, после пересадки костного мозга и почек.

M. marinum. Инфицируются люди, работа которых связана с водой: плавание, работа с емкостями, заполненными рыбой. Микробы проникают через поврежденную кожу и образуют узелки, далее распространяются по лимфатическим путям, образуя очаги или изъязвления.

M. scrofulaceum вызывает аденит в подчелюстной области, распространенность его в США падает.

M. szulgai редко вызывает легочную инфекцию, сходную с туберкулезом, обнаружен в некоторых случаях аденита, остеомиелита и поражений кожи.

M. ulcerans. Данный возбудитель вызывает образование язв Buruli или Baimsdale на разгибательной поверхности конечностей. Отмечается в тропиках, чаще в Австралии и Африке.

M. xenopi — редкая причина кавернозной формы поражения легких. M. xenopi может вызвать инфекцию трансплантированного сустава и встречается при диссе-минированных процессах у больных ВИЧ-инфекцией.

Диагноз определяют при культивировании возбудителя, обычно полученного из биоптата. Важно обнаружить гранулематозные разрастания. Характеристики роста весьма варьируют среди разных штаммов нетуберкулезных микобактерий. При МАК-инфекции у больных с ВИЧ-инфекцией микроорганизмы могут быть выделены из крови, а также из печени, костного мозга, кишечника (при наличии симптомов расстройства ЖКТ).

Лечение проводят с учетом чувствительности возбудителей, которая различается у разных микробов. Может потребоваться хирургическая обработка раны, особенно при возбудителях, резистентных к терапии. При МАК-инфекции устойчивость возбудителя к препаратам создает трудности в лечении. У больных с ВИЧ- и МАК-инфекцией нет четкой связи между лечением и улучшением состояния больного, и поэтому лечение больных с яркой симптоматикой проводят по схеме. Препараты: этамбутол, рифампицин, рифабутин, ципрофлоксацин, клофазимин, стрептомицин, амикацин. Эффективны новые макролиды: кларитромицин и азитромицин. M. chelonae более резистентна к лекарствам, чем M. fortuitum, но обычно чувствительна к цефокситину и амикацину. Другие применяемые препараты: эрит-ромицин, доксициклин, миноциклин, ципрофлоксацин, офлоксацин, имипенем, сульфаниламиды и рифабутин. M. kansasii хорошо поддается лечению: рифампицин обычно используют в комбинации с этамбутолом и изониазидом. M. marinum реагирует на рифампицин и этамбутол; также с успехом применяются: тетрациклин, миноциклин, котримоксазол (бисептол). M. scrofulaceum высоко устойчива к лекарствам, поэтому эти больные нуждаются в хирургическом вмешательстве.

( справочник Харрисона по внутренним болезням )