БОЛЕЗНЬ КРЕЙТЦФЕЛЬДТА - ЯКОБА

О. Хабиб
O. Habib

Губчатые энцефалопатии представляют собой инфекционные дегенеративные заболевания. Некоторые семейные формы обусловлены генетически. В ткани мозга обнаруживают патологические белковые частицы - прионы (PrPres), которые представляют собой устойчивую патологическую (лишенную нуклеиновой кислоты) копию прион-протеина (PrP), присутствующего в здоровой нервной ткани всех млекопитающих. PrP - это мембранный сиалогликопротеин, состоящий из 253 аминокислот; он имеет двухмерную пространственную структуру и кодируется единственным геном на коротком плече хромосомы 20. Патологическая форма белка обнаруживается только в пораженной инфекционной губчатой энцефалопатией (ИГЭ) ткани мозга. PrPres и PrP имеют различные пространственные структуры и свойства: PrPres нерастворим в воде, нечувствителен к протеазам, имеет в структуре большее количество b-цепей и меньшее количество a-спиралей. Предполагают, что конверсия PrP в PrPres происходит во время транскрипции. Пока неясно, является ли PrPres одновременно патогенным и вирулентным (так как не обнаружена нуклеиновая кислота, а в эксперименте удалось получить PrPres из PrP в ацеллюлярной системе) или в PrPres включен некий вирус (т.е., имеется нуклеиновая кислота), который и обусловливает инфекционную передачу, а PrPres дает только токсический эффект. Существование частицы с независимым геномом наиболее удачно объясняет наличие нескольких разновидностей PrPres. Одна из гипотез предполагает существование пока не распознанной молекулы, которая, прикрывая белок и вирус, мешает "увидеть" нуклеиновую кислоту.

Генетическая предрасположенность. Гену, ответственному за синтез PrP, свойствен полиморфизм. 129-ый Кодон может кодировать либо метионин, либо валин. 50% населения гетерозиготны по кодону 129 (метионин/валин), 40% гомозиготны по метионину и 10% - по валину. А поскольку все больные ИГЭ - гомозиготы, то утрату полиморфизма можно считать фактором, предрасполагающим к возникновению заболевания.

Разновидности PrPres. У пораженных ИГЭ овец верифицируют до 20 разновидностей PrPres и соответственно наблюдают различные инкубационные периоды и характер поражения ЦНС. Для ИГЭ коров характерен только один вид PrPres. Для болезни Крейцфельдта - Якоба (БКЯ) известны 4 разновидности (по иммуноблоттингу) PrPres.

Разновидности БКЯ. БКЯ является одним из видов человеческих ИГЭ. Помимо БКЯ к этой группе заболеваний относятся болезнь Куру ("смешливая" болезнь, эндемична для Новой Гвинеи, характерна 100% летальность), болезнь Гертсмана - Штройслера - Шайнкера (Gertsmann Straussler Scheinker) и фатальная семейная бессонница. По клинической картине и способу передачи различают следующие разновидности: классическая/спорадическая, семейная/генетическая, ятрогенная и британская ИГЭ.

Классическая форма описана Крейтцфельдтом (1920 г.) и Якобом (1921 г.). Заболеваемость в мире составляет 0,5-1 случай на 1 млн человек в год; во Франции регистрируется 30-50 случаев в год; 90% всех случаев БКЯ приходится на классическую форму. Заболевание обычно дебютирует в 55-75 лет, за 70 лет со времени описания зарегистрировано 20 исключений- ювенильных случаев (16-40 лет), которые рассматриваются сейчас как британский вариант. Характерно постепенное прогрессирование симптомов поражения ЦНС, в 13% случаев заболевание "разворачивается" в течение нескольких дней.

Клиническая картина: начальные симптомы в 35% случаев - депрессия и расстройство ментальных функций, в 34% - неврологические симтомы с преимущественным поражением зрительных функций и мозжечка; в 21% - сочетанные. Симптомы быстро прогрессируют: развивается глубокая деменция, часто в сочетании с мутизмом. Атаксия, тремор и ригидность обусловливают локомоторные расстройства вплоть до иммобилизации. Наступает смешанная кортико-ретинальная слепота; на поздней стадии нередки пирамидные расстройства, миоклонии и эпилептические припадки. Смерть наступает до истечения года с момента появления первых симптомов, в 90% случаев - к 5-му месяцу. Параклинические данные не специфичны: на ЭЭГ- периодические судорожные разряды, ликвор в норме (PrPres пока не определяют), на компьютерной томограмме - атрофия коры полушарий и мозжечка. Патоморфологически определяют уменьшение количества кортикальных нейронов, вакуолизацию ткани мозга, который приобретает вид губки; глиальную, в основном астроцитарную, пролиферацию. Признаки воспаления отсутствуют. PrPres верифицируют с помощью иммуногистохимического анализа и иммуноблоттинга. С 1968 г. инокулируют экстракт ткани мозга восприимчивым животным (приматам, грызунам, кошкам). Диагноз ставится на основании клинических проявлений и подтверждается патоморфологическими данными и заражением лабораторных животных.

Эпидемиология. Несмотря на обилие данных, пока не удается объяснить происхождение классической формы. Некоторое время назад обсуждалось алиментарное заражение в связи с увеличением заболеваемости в Исландии. Дискуссия возобновилась после верификации ИГЭ коров в 1986 г. Для заболевших людей характерны повышенный травматизм и частые хирургические вмешательства в анамнезе. Не исключено, что представители некоторых профессий - пастухи, фермеры, медики - подвержены повышенному риску заболевания.

Семейная (генетическая) форма составляет 5-6 % всех случаев БКЯ, наследуется по аутосомно-доминантному механизму. Чаще всего это мутация - замена аспартатовой кислоты на аспарагин в 178-й позиции молекулы PrP. Заболевание дебютирует на 5-10 лет раньше, чем при классической форме, течение заболевания такое же. Существуют изолированные этнические группы, где заболеваемость БКЯ в 30-100 раз выше, чем для населения в целом, что обусловлено особенностями генотипа и специфичностью мутаций. Это - ливийские евреи (Средний Восток и Средиземноморье), словацкие и чилийские общины, в которых распространены внутрисемейные браки.

Ятрогенная БКЯ появилась в последние годы, случаев мало, но очевиден их драматизм в психологическом, этическом и медико-юридическом аспектах. По типу заражения различают две группы. Центральное заражение происходит во время операций, хирургических манипуляций, через трансплантаты и хирургический инструмент. Известны 24 случая заражения при пересадке взятой у погибших от БКЯ твердой мозговой оболочки, 1 случай - при пересадке роговицы, 2 случая - после стереотаксической операции. Инкубационный период после инокуляции - от 7 до 120 мес. Закономерен вывод, что "инфекционное начало" (вирус?) очень устойчиво к воздействию традиционных антисептиков, которым обрабатывают инструменты и трансплантаты. Следовательно, они должны быть надежно обеззаражены, а оптимальным выходом является использование одноразовых инструментов. Известные случаи периферического заражения связаны с введением СТГ. Из всех 50 зарегистрированных 70-80% приходятся на Францию. 4 случая в Австралии связаны с введением ГТГ гипофиза для индукции овуляции. Сегодня очевидно, что замена естественного СТГ на рекомбинантный ( продукт генной инженерии) полностью устранит риск. Латентный период составляет 18-28 лет. Клиническая картина больше похожа на симптоматику болезни Куру - неврологические симптомы преобладают над интеллектуальной деградацией. У большинства больных наблюдают утрату полиморфизма на 129-м кодоне и характерное "поведение" прийона при выполнении иммуноблоттинга. В эксперименте доказана возможность заражения животных кровью больных. Таким образом безопасность донорских тканей и органов должна быть обеспечена, а их использование - обосновано.

Британский вариант. С 1995 по 1997 г. в Великобритании зарегистрировано 14 случаев БКЯ у молодых людей (и еще один во Франции). Общими для всех случаев были: нормальный ген PrP, гомозиготность по кодону 129, отсутствие каких-либо факторов риска, пространственно-временное совпадение (инкубация в несколько лет), характерное "поведение" PrPres при проведении иммуноблоттинга, напоминающее таковое при ИГЭ кошек, зараженных алиментарно. Появилась гипотеза о возможности алиментарного заражения при употреблении мяса больных животных. Ситуация прояснится в ближайшие два года с завершением экспериментов на трансгенетических мышах. Не исключено обнаружение неизвестных ныне защитных факторов.

Литература:

Beauvais P. La maladie de Creutzfeldt-Jakob. La plus important des maladies a prion. La Presse Medical 1997;26:3787-92.

Риск развития головной боли напряжения среди ближайших родственников и супругов лиц, страдающих этой проблемой

Е. Нурмухаметова
Ye. Nurmukhametova

Головную боль напряжения (ГБН) - синдром, характеризующийся ригидностью затылочных и шейных мышц с ощущением боли в затылке - испытывал практически каждый. У большинства людей это довольно редкое явление, однако примерно 3% населения (5% женщин и 2% мужчин) страдают частыми приступами (так называемая хроническая ГБН). Этиология данного заболевания остается неизвестной. Некоторые авторы указывают на связь ГБН с психоневрозом. Нельзя также исключить и генетические факторы, поскольку во многих случаях прослеживается семейный анамнез хронической ГБН.

Целью настоящего исследования было определить распространенность ГБН среди ближайших родственников и супругов лиц, страдающих этим заболеванием. Обследовано 122 пациента с симптомами, характерными для ГБН. Супруги и ближайшие родственники были опрошены по телефону. С поправкой на пол, возраст и среднюю встречаемость заболевания среди населения (3% за год и в 2 раза чаще - в течение всей жизни) были получены результаты, представленные в таблице.
Таким образом, ближайшие родственники пациентов, страдающих ГБН, имеют повышенный риск развития этой патологии (превышающий популяционный риск в 3 раза), что подтверждает важную роль генетических факторов в этиологии заболевания.

Литература:

Ostergaard S, Russel MB, Bendstsen L, et al. Comparison of index degree relatives and spouses of people with chronic tension headache. BMJ 1997; 314:1092-3.